اشکانیان پس از مرگ بلاش یکم یعنی از سال ۷۸ میلادی همواره دچار نبردهای داخلی بودند که برخی میان اعضای خاندان اشکانی برای رسیدن به شاهی و برخی دیگر بر اثر شورش‌های فرمانروایان محلی بود. این مشکلات داخلی لشکانیان را به مرور زمان ضعیف کرد. در این دوران رومیان که اشکانیان را دچار آشوب‌های داخلی می‌دیدند از فرصت استفاده کرد و پیاپی دست به تهاجم به مرزهای ایران می‌زدند. به غیر از نبردی که اردوان پنجم با رومیان کرد در همهٔ نبردهایی که در این دوره میان ایران و روم درگرفت برتری با رومیان و آنان در همهٔ این نبردها خرابی‌هایی زیادی را باعث شدند. این مشکلات بحران‌های اقتصادی را نیز در بر داشت ارزش پول اشکانیان به شدت پایین آمد. به این ترتیب در زمان پادشاهی اردوان پنجم دولت اشکانی از همه نظر آمادهٔ سقوط بود.

اردوان تلاش بسیاری برای نجات دولت اشکانی کرد ولی سرانجام این تلاش‌ها بی‌نتیجه ماند. وی پس از این مشکل رومیان را همانطور که گفته شد از میان برداشت دچار شورش‌های گوناگونی در مناطق مختلف ایران شد. او بر بیشتر این شورش‌ها و شورشگران را از میان برداشت ولی شورشی که در پارس صورت گرفت سرانجام به شاهنشاهی اشکانی پایان داد. این شورش در سال ۲۲۰ میلادی و به دست اردشیر بابکان آغاز شد. مصاف اردشیر و یارانش با اردوان پنجم و فرمانروایان ایالت‌ها چندین سال به درازا کشید. اردشیر ابتدا مناطقی در شرق ایران مانند کرمان را مورد تاخت قرار داد و سپس به ماد و آدیابن حمله کرد و آنجا را نیز به زیر پرچم خود آورد. هنگامی که اردشیر و یارانش آغاز به درنوردیدن میان‌رودان کردند اردوان پنجم به مقابله با آنان پرداخت ولی در سه نبرد پشت سر هم شکست خورد. اردوان احتمالاً از زمان اعلام حکومت خودمختار اردشیر در سال ۲۲۴ دیگر پادشاه ایران به شمار نمی‌آمد. مرگ و یا به روایتی کشته شدن اردوان پنجم بین سال‌های ۲۲۴ و ۲۲۶ میلادی در تاریخ ثبت شده است و با مرگ او شاهنشاهی اشکانی رسماً پایان یافت. به این ترتیب شاهنشاهی اشکانی جای خود را به ساسانیان داد.

مقاومت‌های پس از اردوان

پس از مرگ اردوان و سقوط شاهنشاهی اشکانی به دست اردشیر ساسانی هنوز هم مقاومتهای باقی اشکانیان فروکش نکرده بود. مهمترین این مقاومت‌ها از سوی بلاش ششم و ارتوازد بود. ارتوازد در بلندی‌های غرب و مرکز ایران به مبارزه ادامه می‌داد. اردشیر توانست بر تمامی این مقاومت‌ها چیره شود و اشکانیان را به طور کامل براندازد.

سرانجام کشمکش‌های داخلی و شکستهای خارجی حیثیت واپسین شاهان اشکانی را بر باد داد. آخرین جنبشی که به پایان کار اشکانیان انجامید از پارس و به رهبری اردشیر بابکان آغاز شد. وی در سال ۲۲۴ میلادی بر اردوان چهارم شورید؛ اردوان در نبرد از اردشیر به سختی شکست خورد و خود نیز هنگام نبرد کشته شد. اردشیر احتمالاً در سال ۲۲۶ میلادی در تیسفون تاجگذاری نمود و خود را «شاهنشاه» خواند. بدین ترتیب دفتر دوره اشکانیان (از حدود ۲۳۸ پیش از میلاد تا حدود ۲۲۶ میلادی) بسته شد اما یاد شکوهشان چنان در جهان زنده بود که یکصد و پنجاه سال پس از سقوطشان امپراتور روم یولیانوس ترجیح داد به او لقب «فاتح پارت‌ها» دهند.

در اواخر شاهنشاهی اشکانیان  به دلیل ضعف خانوادگی و تضعیف نظامی بر اثر جنگهای مداوم با رومیان  قدرت را به دست ساسانیان که یکی دیگر از شاهنشاهی های پر افتخار تاریخ ایران است دادند و آنان امپراتوری بزرگی از ایران بنا نهادند . در پایان سلسله اشکانی در سال 22۴ میلادی هیچ یک از دو امپراتوری بزرگ تاریخ یعنی ایران و روم موفق به صلح نشدند و همواره ارمنستان صحنه نبرد ایندو کشور بود . زیرا اشکانیان که روح ایرانی گری و وطن پرستانه داشتند مایل بودند تا مرزهای از بین رفته شاهنشاهی ایران در زمان هخامنشیان را دوباره پس بگیرند  و از آن رو رومیان که پیرو اسکندر بودند مایل بودند راه او را ادامه دهند و آسیا را فتح کنند و مالک جهان شوند تا آرزوی دیرینه اسکندر تحقق یابد . از این رو هیچکدام موفق به صلح با هم نشدند و جنگهای آنان در زمان ساسانیان نیز ادامه داشت